2026-07-09 | Corrección en vivo de errores innatos del metabolismo con afectación hepatorrenal mediante vectores virales de nueva generación y seguimiento por imagen molecular
Los errores innatos del metabolismo (EIM) con afectación hepatorrenal constituyen un grupo de enfermedades monogénicas graves que cursan con disfunción hepática y renal progresiva, con alta morbimortalidad en edades tempranas. La terapia génica in vivo ha emergido como una opción curativa potencial, especialmente mediante el uso de vectores virales de nueva generación que permiten una transferencia génica eficiente y duradera. La monitorización no invasiva de la eficacia terapéutica sigue siendo un desafío que la imagen molecular puede abordar. Esta revisión analiza el estado actual de la corrección in vivo de EIM con afectación hepatorrenal mediante vectores virales de nueva generación (AAV, lentivirus y sistemas de edición génica) y las técnicas de imagen molecular para el seguimiento no invasivo de la terapia. Se realizó una revisión narrativa de la literatura publicada entre 2020 y 2026 en PubMed, Scopus y Web of Science, seleccionando estudios preclínicos y ensayos clínicos sobre terapia génica para EIM hepatorrenales y técnicas de imagen molecular aplicadas al seguimiento de terapias génicas. Los vectores AAV han demostrado eficacia en modelos animales de enfermedades como la enfermedad de orina de jarabe de arce (MSUD) mediante vectores AAV9 de doble función (Wang et al., 2025), la deficiencia de CPS1 mediante vectores AAV8 sobredimensionados (Lipshutz et al., 2025), la acidemia metilmalónica mediante AAV8 en ensayos clínicos fase I/II (NCATS, 2025), y la enfermedad de Fabry mediante AAV5 con incrementos de actividad enzimática de 27 a 208 veces por encima de los niveles normales (uniQure, 2025). Los sistemas de edición génica basados en CRISPR-Cas9 administrados mediante AAV único han mostrado corrección permanente en modelos de hemofilia B, deficiencia de proteína C y deficiencia de ornitina transcarbamilasa (Batjargal et al., 2025). La imagen molecular, mediante PET con sistemas reporteros como DTPA-R para el seguimiento de vectores AAV9 (Nature Biomedical Engineering, 2025) y la secuenciación in situ para el mapeo espacial de eventos de edición génica (Nature Biomedical Engineering, 2026), permite visualizar la corrección metabólica y la edición génica in vivo. La terapia génica in vivo con vectores virales de nueva generación representa una estrategia transformadora para los EIM hepatorrenales. La integración de la imagen molecular como herramienta de seguimiento no invasivo permite evaluar la eficacia, detectar complicaciones y personalizar el tratamiento. Persisten desafíos como la inmunogenicidad, la toxicidad hepática y la necesidad de estrategias de redosificación. Se requieren ensayos clínicos controlados para consolidar estas terapias en la práctica clínica.
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2026-07-01 | Immune Dysregulation in Branched Chain Organic Acidemias.
Organic acidemias (OAs) are a group of inherited disorders, most commonly caused by defects in mitochondrial enzymes involved in amino acid and fatty acid metabolism. While they characteristically present with metabolic and neurological crises, growing evidence reveals a significant burden of chronic immune dysregulation in some disorders and patients. This review provides a synthesis of clinical and mechanistic evidence discussing immune dysregulation in OAs. Cytopenia can occur in OAs and predispose patients to recurrent and severe infections. Adaptive immune deficits, such as hypogammaglobulinemia, reduced B and T cell populations, and impaired vaccine-specific antibody responses, including to diphtheria and tetanus in MSUD and to the inactivated COVID-19 vaccine in propionic acidemia, have also been reported. Additionally, some case series note hyperinflammatory conditions, such as hemophagocytic lymphohistiocytosis. Mechanistic studies indicate that accumulated metabolites disrupt innate and adaptive hematopoietic progenitor function, mitochondrial homeostasis, and inflammatory signaling. Emerging therapeutic avenues, such as gene and mRNA-based therapies, hold the potential to improve or normalize the biochemical phenotype in OAs. While their impact on immune abnormalities remains largely unexplored, future clinical trials offer an opportunity to systematically assess potential effects on immune parameters. OAs are increasingly recognized as disorders with intrinsic immune dysregulation, extending beyond their well-characterized metabolic and neurological manifestations. Future clinical trials will benefit from including immunological endpoints to evaluate immunological recovery for novel therapies.
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2026-05-15 | Systemic dual-gene therapy reverses biochemical intoxication in the central metabolic compartment of Bckdha-/- mice.
Branched-chain 2-ketoacid dehydrogenase (BCKDH) deficiency (maple syrup urine disease; MSUD) causes lethal encephalopathy by disrupting cerebral metabolism, a process imperfectly reflected by circulating biomarkers. Diet and liver transplantation stabilize peripheral metabolites but fail to restore brain neurochemistry, demarcating the central nervous system as the decisive therapeutic compartment. To define the pathogenesis of intoxication and its therapeutic response, we performed paired serum-brain metabolomics in Bckdha-/- mice treated with a systemic AAV9 dual-gene vector encoding human BCKDHA and BCKDHB (A-BiP-B). Untreated neonates exhibited a 9-fold elevation of brain 2-ketoisocaproate accompanied by cerebral depletion of glutamate and glutamine, as well as shifts in tricarboxylic acid cycle and ketone body metabolism. These disturbances originated from reversal of branched-chain aminotransferase 2 flux and destabilization of glutamate-2-ketoglutarate mass balance, producing divergent metabolic endophenotypes in blood versus brain. A single intravenous injection of A-BiP-B rescued mice from fatal encephalopathy, partially restored cerebral BCKDHA mRNA expression, and brought core brain neurochemical endpoints within wild-type range despite persistent elevation of serum 2-ketoacids. These findings expose limitations of current MSUD management and establish systemic dual-gene therapy as a means of restoring neurochemical homeostasis while enabling survival on unrestricted protein intake.
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